Receptores canabinoides na terapêutica moderna

Desde o isolamento do tetrahidrocanabinol (THC) por Gaoni e Mechoulam, em 1964, o Sistema Endocanabinoide (SEC) se consolidou como um dos campos mais dinâmicos da farmacologia moderna. O episódio é frequentemente lembrado como um marco fundador: a identificação do primeiro fitocanabinoide abriu caminho para décadas de investigação sobre receptores, ligantes e mecanismos de sinalização.

O artigo The Development and Therapeutic Potential of Classical and Next-Generation Cannabinoid Ligands, publicado na revista científica Pharmacological Researc, apresenta uma síntese didática de evidências recentes sobre ligantes canabinoides e receptores CB1, explorando a evolução de fitocanabinoides, endocanabinoides e compostos sintéticos como ferramentas terapêuticas e experimentais. O foco está nos avanços farmacológicos, nos desafios clínicos e nas novas estratégias de modulação fina do SEC.

Panorama do Sistema Endocanabinoide e dos ligantes canabinoides

O que é o Sistema Endocanabinoide (SEC)

O Sistema Endocanabinoide é uma rede de sinalização biológica envolvida na manutenção da homeostase. Ele é composto principalmente por:

• Receptores canabinoides CB1 e CB2 (acoplados à proteína G – GPCR)
• Endocanabinoides, como anandamida (AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG)
• Enzimas responsáveis por síntese e degradação
• Receptores e alvos auxiliares
  

Assim, os endocanabinoides são produzidos sob demanda, a partir de lipídios de membrana, e atuam de forma local e transitória. Após exercerem sua função, são rapidamente degradados. Dessa forma, um exemplo central é a enzima FAAH, responsável pela degradação da AEA, encerrando o sinal de forma precisa.

Receptores CB1 e CB2: por que eles importam

Além disso, os receptores CB1 estão amplamente distribuídos no Sistema Nervoso Central e exercem papel relevante na modulação da liberação de neurotransmissores. Do ponto de vista molecular, o CB1 é acoplado à proteína Gi/o. Sua ativação inibe a adenilato ciclase, reduz os níveis de cAMP e influencia circuitos associados a:

• Dor e sensibilidade
• Humor e estresse
• Apetite e metabolismo
• Memória e aprendizagem
• Neuroproteção
  

Por outro lado, os receptores CB2 predominam em tecidos periféricos e células do sistema imune, conectando o SEC à inflamação e à resposta imunológica.

Ligantes canabinoides: dos clássicos às novas gerações

A farmacologia canabinoide moderna teve início com o isolamento do THC, em 1964. Assim, a partir desse marco, surgiram três grandes classes de ligantes:

• Fitocanabinoides
• Endocanabinoides
• Canabinoides sintéticos
  

Raphael Mechoulam resumiu esse impacto ao afirmar que o isolamento do THC abriu as portas para a farmacologia canabinoide contemporânea. Enquanto os ligantes clássicos atuam diretamente no sítio ortostérico dos receptores, os compostos de nova geração incluem moduladores alostéricos, ligantes enviesados e sondas químicas. Diferenças cinéticas e conformacionais entre esses ligantes alteram o padrão de sinalização, incluindo vias mediadas por β-arrestina, com implicações terapêuticas relevantes.

Fitocanabinoides e canabinoides sintéticos: perfis farmacológicos

Principais fitocanabinoides

Mesmo dentro da Cannabis sativa, os perfis farmacológicos variam de forma significativa. Entre os compostos mais estudados estão THC, CBD, CBG, CBN, Δ8-THC, CBC e THCA. Os fitocanabinoides ácidos, como THCA e CBDA, têm sido associados a potenciais efeitos anti-inflamatórios, antieméticos e anticonvulsivantes, ainda em investigação clínica.

THC: agonista parcial de CB1 e CB2

O THC atua como agonista parcial dos receptores CB1 e CB2. O artigo destaca sua alta afinidade, em faixa nanomolar:

• CB1: Ki entre 5,05 e 80,3 nM
• CB2: Ki entre 3,13 e 75,3 nM
  

Portanto, essa afinidade ajuda a explicar tanto seus efeitos terapêuticos quanto os efeitos centrais associados à ativação do CB1.

CBD e alvos além de CB1 e CB2

O canabidiol (CBD) apresenta um perfil polifarmacológico. Além de interagir indiretamente com CB1 e CB2, o CBD atua sobre:

• GPR55
• Canais TRPV e outros TRP
• Receptores nucleares como PPARγ
  

Essa diversidade de alvos contribui para seus efeitos em dor, inflamação e excitabilidade neuronal, com baixa psicoatividade.

Modulação alostérica, ligantes enviesados e sondas químicas

Modulação alostérica: ajuste fino da resposta

A modulação alostérica permite regular a atividade dos receptores CB1 e CB2 sem competir com o sítio ortostérico. Esses moduladores atuam em um segundo sítio e ajustam intensidade, duração e tipo de sinal.

Entre eles estão:

• PAMs (potenciadores)
• NAMs (redutores)
• Ago-PAMs e BAMs
  

Exemplos incluem Org27569, PSNCBAM1, ZCZ011, GAT211 e RTICBM-74. A principal vantagem é reduzir efeitos psicoativos mantendo benefícios terapêuticos, como analgesia.

Ligantes enviesados e sinalização por β-arrestina

Ligantes enviesados direcionam a sinalização para vias específicas, como proteína G ou β-arrestina. Compostos como PNR420, VIP36 e LY2828360 ilustram essa estratégia.

No CB2, essa abordagem é especialmente promissora, pois favorece analgesia periférica e imunorregulação com mínima interferência no Sistema Nervoso Central.

Sondas químicas e descoberta de ligantes

Sondas químicas fluorescentes, radiomarcadas ou covalentes transformaram a investigação do SEC. Exemplos incluem HU-210-Alexa488, SiR8 e NIR760-mbc94. Essas ferramentas viabilizam técnicas como PET, MRI, TR-FRET e proteômica, além de contribuírem para a elucidação estrutural dos receptores (PDB: 6N4B, 7FEE, 6KQI, 8WU1).

Desafios, perspectivas e tradução clínica

Ainda assim, separar eficácia terapêutica de efeitos centrais adversos permanece um desafio central. O caso do rimonabanto reforçou a necessidade de abordagens mais seletivas, como antagonismo periférico de CB1 e agonismo de CB2.

Avanços recentes incluem anticorpos ativadores de CB2, PROTACs direcionados a CB1 e estratégias multi-alvo. Em paralelo, o CBD segue se destacando por seu perfil de segurança e múltiplos mecanismos de ação.

O futuro da farmacologia canabinoide depende da precisão molecular aliada à evidência clínica, ampliando o potencial terapêutico do SEC sem produzir efeitos indesejados. É a pesquisa científica rigorosa que sustenta a evolução segura e a aplicação responsável da medicina canabinoide.

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