Estudo pré-clínico: o potencial do CBG na caquexia associada à quimioterapia
A caquexia é uma síndrome multifatorial caracterizada por perda de massa muscular, redução do apetite e alterações no metabolismo energético. É frequente em pessoas com doenças crônicas, especialmente em estágios avançados de câncer, e pode comprometer a qualidade de vida e a resposta ao tratamento.
Além dos efeitos provocados pelo próprio câncer, medicamentos utilizados no tratamento oncológico também podem contribuir para alterações metabólicas, perda de peso e redução da ingestão alimentar. A cisplatina, um agente quimioterápico amplamente utilizado, pode induzir um conjunto de alterações que inclui anorexia e perda de massa corporal.
Diante desse cenário, pesquisadores investigaram se o canabigerol (CBG) poderia atenuar os efeitos da caquexia induzida pela cisplatina e seus resultados foram publicados no artigo Chemotherapy-induced cachexia dysregulates hypothalamic and systemic lipoamines and is attenuated by cannabigerol, no Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. O estudo utilizou um modelo experimental com 66 ratos adultos, distribuídos aleatoriamente entre diferentes grupos de tratamento.
Os pesquisadores observaram que uma dose específica de CBG reduziu a perda de peso associada à cisplatina e esteve relacionada a alterações em parâmetros de ingestão alimentar, atrofia muscular e metabolismo. O estudo também investigou alterações em moléculas relacionadas à sinalização endocanabinoide no hipotálamo e no plasma.
Os resultados são relevantes para a pesquisa sobre os mecanismos envolvidos na caquexia, mas devem ser interpretados dentro de seu contexto: trata-se de um estudo pré-clínico realizado em animais. Portanto, os achados não demonstram que o CBG seja eficaz para prevenir ou tratar a caquexia em pessoas submetidas à quimioterapia. Eles indicam uma possibilidade que ainda precisa ser investigada em modelos mais próximos da doença humana e, posteriormente, em estudos clínicos.
O que é a caquexia associada à quimioterapia?
A caquexia é uma síndrome complexa que pode ocorrer em pessoas com câncer e envolve alterações no metabolismo, redução da ingestão alimentar e perda de massa corporal, especialmente de massa muscular. Diferentemente de uma perda de peso comum, ela não é explicada apenas pela redução da quantidade de alimentos consumidos. Processos inflamatórios e alterações metabólicas associados à doença também participam desse quadro.
No contexto do câncer, a própria doença pode provocar mudanças no metabolismo de nutrientes e aumentar o consumo de energia pelo organismo. Ao mesmo tempo, sintomas como perda de apetite, náuseas e alterações no paladar podem reduzir a ingestão alimentar. O resultado pode ser uma combinação de menor oferta de nutrientes e maior demanda metabólica.
A quimioterapia pode contribuir para esse processo. No estudo analisado, os pesquisadores utilizaram a cisplatina para induzir, em ratos, alterações semelhantes a alguns aspectos da caquexia observada durante o tratamento quimioterápico. A administração do fármaco foi associada à redução da ingestão alimentar e à perda de peso, além de alterações metabólicas e musculares.
Por isso, ao falar em caquexia associada à quimioterapia, é importante considerar a interação entre diferentes fatores: os efeitos do câncer, as alterações metabólicas provocadas pela doença e os efeitos do próprio tratamento.
Essa complexidade também ajuda a entender por que o manejo da caquexia é um desafio clínico. Intervenções voltadas apenas para aumentar a ingestão de alimentos podem não ser suficientes quando existem, simultaneamente, alterações metabólicas e perda de tecido muscular.
Foi justamente nesse contexto que os pesquisadores investigaram o canabigerol (CBG): o objetivo não era apenas avaliar se o composto aumentaria a ingestão alimentar, mas investigar se ele poderia atenuar diferentes alterações associadas ao modelo experimental de caquexia induzida pela cisplatina.
Como o estudo foi conduzido
Os pesquisadores utilizaram 66 ratos machos adultos da linhagem Lister-hooded. Os animais foram distribuídos aleatoriamente entre os grupos experimentais. O modelo de caquexia foi induzido por uma única administração intraperitoneal de cisplatina, na dose de 6 mg/kg.
O CBG foi administrado por via oral, em duas doses: 60 mg/kg ou 120 mg/kg, duas vezes ao dia. Os animais receberam o composto inicialmente antes da administração da cisplatina e, depois, a cada 12 horas durante o período experimental.
Ao longo de 72 horas, os pesquisadores acompanharam diferentes parâmetros, incluindo:
- ingestão alimentar;
- peso corporal;
- atividade locomotora;
- massa muscular;
- área de secção transversal das fibras musculares;
- síntese proteica muscular;
- processos relacionados à autofagia;
- perfil metabólico plasmático;
- moléculas relacionadas à sinalização endocanabinoide no hipotálamo e no plasma.
Ao final desse período, foram coletadas amostras de sangue, hipotálamo e músculo para as análises laboratoriais.
CBG reduziu a perda de peso no modelo experimental
A administração de cisplatina provocou perda progressiva de peso nos animais. Após 72 horas, os animais tratados apenas com cisplatina haviam perdido 6,3% do peso corporal.
A dose de 60 mg/kg de CBG não produziu efeito protetor significativo sobre essa perda. Já a dose de 120 mg/kg, administrada duas vezes ao dia, reduziu significativamente a perda de peso.
Após 24 horas, a perda de peso havia sido reduzida aproximadamente pela metade em comparação com o grupo que recebeu apenas cisplatina. Ao final das 72 horas, os animais tratados com CBG 120 mg/kg apresentaram perda de 2,6% do peso corporal, contra 6,3% no grupo tratado somente com cisplatina.
O efeito sobre a ingestão alimentar foi mais limitado
A cisplatina também provocou uma redução importante da ingestão alimentar. Em 72 horas, os animais tratados somente com cisplatina consumiram aproximadamente 34 g de alimento, enquanto os animais do grupo controle consumiram cerca de 67 g.
O CBG na dose de 120 mg/kg apresentou efeito sobre esse parâmetro, mas de forma mais modesta. Houve aumento da ingestão alimentar principalmente entre 36 e 60 horas após a administração da cisplatina.
O consumo total de alimentos durante todo o período experimental apresentou apenas uma tendência de aumento no grupo tratado com CBG, sem atingir significância estatística (P = 0,067).
O estudo também mostrou que a cisplatina reduziu a frequência das refeições durante a fase ativa dos animais e, em determinados períodos, reduziu o tamanho das refeições. O CBG 120 mg/kg evitou a redução do tamanho das refeições observada no terceiro dia durante a fase escura.
Esse dado ajuda a qualificar a interpretação dos resultados: a redução da perda de peso não parece ter sido explicada apenas por um aumento robusto da ingestão alimentar.
Alterações musculares também foram observadas
Os pesquisadores avaliaram ainda se a perda de peso estava acompanhada por alterações no músculo esquelético.
A massa do músculo extensor longo dos dedos (extensor digitorum longus, EDL) foi reduzida em 6,7% nos animais tratados com cisplatina. No grupo que recebeu CBG 120 mg/kg, essa perda foi atenuada para 3,2%.
A análise das fibras musculares mostrou redução da área de secção transversal das fibras tipo IIx e IIb após a administração de cisplatina. O tratamento com CBG atenuou essas alterações.
Não foram observadas alterações semelhantes nas fibras tipo I e tipo IIa.
O que o estudo mostrou sobre síntese proteica e autofagia?
Uma das partes mais relevantes do trabalho foi a investigação dos mecanismos relacionados à manutenção do tecido muscular.
A cisplatina provocou redução da ativação da via Akt/S6, envolvida na síntese proteica muscular. Segundo os pesquisadores, o tratamento com CBG reverteu essa inibição, sugerindo uma recuperação de componentes relacionados ao processo anabólico do músculo.
Os pesquisadores também avaliaram a autofagia, processo celular responsável pela degradação e reciclagem de componentes intracelulares.
No modelo estudado, a cisplatina alterou marcadores relacionados à autofagia, incluindo LC3 e p62. O tratamento com CBG reverteu essas alterações e reduziu a densidade de estruturas contendo p62.
Para os autores, esses resultados indicam que o efeito observado sobre o músculo pode envolver tanto a recuperação de mecanismos relacionados à síntese proteica quanto a normalização de processos de degradação celular.
O estudo também investigou o Sistema Endocanabinoide
Além dos parâmetros clínicos e musculares do modelo experimental, os pesquisadores realizaram análises metabolômicas e lipidômicas.
No hipotálamo, foram avaliadas 79 moléculas lipídicas, enquanto no plasma foram analisadas 26. A administração de cisplatina alterou 29 dessas moléculas no hipotálamo e 11 no plasma.
Entre as alterações observadas estavam reduções de diferentes N-acil etanolaminas (NAEs), grupo que inclui a anandamida.
Os pesquisadores também identificaram alterações em outras famílias de lipoaminas. Entre elas, chamou atenção o grupo das N-acil glicinas, cujas concentrações plasmáticas aumentaram após a administração da cisplatina.
O CBG atenuou esse aumento para algumas moléculas desse grupo, incluindo N-palmitoil glicina, N-estearoil glicina e N-oleoil glicina.
Esses resultados levaram os autores a propor que as lipoaminas semelhantes aos endocanabinoides podem participar das alterações metabólicas associadas à quimioterapia. As N-acil glicinas foram apontadas como possíveis alvos terapêuticos ou biomarcadores de intervenções anabólicas.
É importante, porém, destacar que essa é uma hipótese derivada dos resultados experimentais, e não uma demonstração de que essas moléculas sejam biomarcadores clínicos estabelecidos.
O que os resultados permitem concluir?
O conjunto de resultados indica que, nesse modelo animal, o CBG na dose de 120 mg/kg, duas vezes ao dia, atenuou diferentes componentes da resposta à cisplatina.
Os efeitos observados incluíram:
- menor perda de peso;
- atenuação da redução da ingestão alimentar em determinados períodos;
- menor perda de massa do músculo EDL;
- menor redução da área de fibras musculares tipo IIx e IIb;
- alterações favoráveis em mecanismos relacionados à síntese proteica muscular;
- normalização de alguns marcadores relacionados à autofagia;
- alterações em determinados perfis metabólicos e de lipoaminas.
O efeito, portanto, não parece estar restrito à ingestão alimentar. Os dados apontam para a participação de mecanismos relacionados ao metabolismo energético, à homeostase muscular e à sinalização por lipoaminas.
Quais são as limitações do estudo?
A principal limitação para a interpretação clínica é o próprio modelo experimental.
Os pesquisadores não estudaram pacientes com câncer. O trabalho foi realizado em ratos saudáveis nos quais a caquexia aguda foi induzida pela administração de cisplatina.
Além disso, o experimento acompanhou os animais durante apenas 72 horas. O modelo reproduz aspectos da perda de peso e da anorexia provocadas pela cisplatina, mas não reproduz toda a complexidade da caquexia associada ao câncer humano.
Os próprios autores destacam a necessidade de investigar o CBG em modelos animais portadores de tumores e submetidos à cisplatina. Também observam que estudos farmacocinéticos e estratégias de administração em momentos diferentes em relação à quimioterapia poderiam ser investigados.
Outro ponto importante é a dose utilizada. 60 e 120 mg/kg em ratos não podem ser convertidos diretamente em uma dose terapêutica para seres humanos. O estudo não estabelece dose, segurança ou eficácia clínica do CBG para pessoas com câncer.
CBG e caquexia: o que sabemos até aqui?
Esse estudo acrescenta dados experimentais à investigação dos mecanismos envolvidos na caquexia induzida por quimioterapia. Em um modelo de ratos tratados com cisplatina, o CBG atenuou a perda de peso e alterações musculares e esteve associado a mudanças em vias relacionadas à síntese proteica, autofagia, metabolismo e lipoaminas.
Entretanto, esses resultados não demonstram eficácia do CBG no tratamento ou na prevenção da caquexia em pacientes oncológicos. O achado deve ser compreendido como evidência pré-clínica. Antes de qualquer aplicação clínica, são necessários estudos adicionais que avaliem o composto em modelos de caquexia associada a tumores e, posteriormente, estudos clínicos que investiguem eficácia, segurança, dose, interações e desfechos relevantes para pacientes.
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